В кино она дебютировала в комедийном фильме «Школа девственниц», 1991 года выпуска. Наиболее запоминающимися были роли в таких кинофильмах, как «Кабельщик», где она сыграла роль главной героини в дуэте с Джимом Керри.
Как раз на этой картине Лесли первый раз встретилась со своим будущим мужем, продюсером Джадом Апатоу. Увидев актрису на прослушивании, Апатоу твердо для себя решил, что она непременно будет его женой; в итоге так и случилось. Спустя год ухаживаний они поженились. Позже она сыграла в фильме «Джордж из Джунглей», где предстала в роли Урсулы, драме «Тайм-код», комедиях «Немножко беременна», «Сорокалетний девственник», «Школа выживания». В 2009 году вышли в прокат сразу несколько довольно интересных работ Лесли - это комедии «Папе снова 17», в которой партнерами Лесли стали Мэттью Перри и Зак Эфрон, «Я люблю тебя, Филипп Морис» о любви двух сокамерников, «Смешные люди», где она сыграла одну из главных ролей вместе с Сетом Рогеном и Адамом Сендлером, а также в семейном фильме «Камень желаний».
Кстати, дочери Лесли и Джада (Ирис и Мод) тоже уже успели появиться в картинах своего отца.