Конан родился 18 апреля 1963 года в Brookline, Massachusetts, в пригороде Бостона, в семье ирландских католиков. Его мать, Ruth, была поверенной, а отец, Thomas Francis O'Brien, врачом и профессором медицины. Конан был третьим из шести детей. Позже, в одном из выпусков «Late Night», О’Брайен посетит Графство Kerry, Ирландия, Родину своих предков.
Конан учился в Brookline High School, где он был помощником главного редактора школьной газеты. В 1981 году он поступает в Harvard University на факультет Истории и литературы.
После успешного окончания Университета в 1985 году Конан едет в Лос-Анджелес. На протяжении двух лет он работает в «Not Necessarily the News». В январе 1988 года исполнительный продюсер «Saturday Night Live», Lorne Michaels, приглашает О’Брайен к сотрудничеству в качестве автора проекта. За три года работы на «SNL» Конан пишет такие скетчи, как «Mr. Short-Term Memory» и «The Girl Watchers». Он также был соавтором скетча «Nude Beach» (с Robert Smigel). О’Брайен с несколькими коллегами (авторами на «SNL») пробует себя в комедийном жанре на шоу «Happy Happy Good Show» в Чикаго. В 1989 году Конан и его коллега по «SNL» получат «Эмми» за «Outstanding Writing in a Comedy or Variety Series» («Выдающееся Комедийное Письмо»). О’Брайен, как и многие авторы «SNL», появляется в кадре, исполняя незначительную роль швейцара в скетче Тома Хэнкса.
С 1991 по 1993 год Конан О’Брайен был автором и продюсером «The Simpsons».
В 1993 году Конан стал ведущим «Late Night». Первые два-три года его работы получили неблагоприятные критические отзывы. Говорили, что он был чересчур эмоционален. Позже Конан «исправился», у него стали появляться поклонники, фанаты.
В 1996 году он с другими авторами был номинирован на «Эмми» как «Best Writing in a Comedy or Variety Series» («Лучший Комический Писатель»).
В 2001 О’Брайен создает свою телевизионную компанию «Conaco».
После встречи с финским актером Lauri Nurkse в октябре 2005 года оказалось, что Брайен очень популярен в Финляндии. Он появился в нескольких местных шоу.
Конен Брайен вместе с Jim Gaffigan работали над шоу «Pale Force», в котором комики Jim Gaffigan и О’Брайен – супергерои, которые борются с преступностью.
20 февраля 2009 года последний раз на экраны телевизоров вышло шоу «Late Night». На шоу были приглашены все его авторы, все те люди, которые на протяжении многих лет работали над ним. В конце программы Конан поблагодарил всех людей, которые помогали ему. Среди них также были Lorne Michaels, David Letterman, Jay Leno, жена и дети ведущего.